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Nature Medicine：耳聋基因治疗新突破，舒易来团队证实，对侧耳AAV重复给药安全有效
复旦大学舒易来团队在《自然·医学》发表全球首个系统证实AAV基因疗法对侧耳重复给药可行性的临床研究，突破「预存抗体不能给药」的传统认知。研究基于动物实验发现内耳具备免疫豁免特性，并在4名DFNB9聋儿中对侧耳成功实现听力恢复，噪声下识别能力改善。为双耳听力重建标准化方案奠定了基础，也为AAV重复给药应用于其他免疫特权器官提供了思路。适合关注基因治疗前沿、耳科学临床转化及AAV免疫学挑战的读者。原文 ↗
核心观点
- ▍该研究首次在人体中证实，尽管外周血存在高滴度AAV中和抗体，对侧耳序贯重复注射AAV基因疗法仍安全有效，突破传统禁忌，为双耳听力重建提供标准路径。
- 01动物实验显示，Otof基因敲除小鼠在单眼注射后血清抗体达峰值时，内耳淋巴液和脑脊液中检测不到抗体，表明血-迷路屏障阻止抗体进入内耳，具备免疫豁免特性。
- 02在抗体峰值期对小鼠对侧耳重复给药，双侧耳毛细胞均高效表达Otoferlin蛋白，ABR阈值恢复接近野生型水平，且内耳未见免疫细胞浸润或炎症因子升高。
- 03临床入组4名2.2-3.4岁DFNB9患儿，首剂治疗后0.6-1.3年入组，入组时血清抗AAV1中和抗体滴度达1:135-1:3645，通常此类患者会被排除在基因治疗之外。
- 04所有4名患儿均未出现剂量限制性毒性，仅1例3级中性粒细胞减少于4周内自行恢复，无严重不良事件。
- 05给药26周后，患儿对侧耳平均ABR阈值从>95 dB分别下降至43 dB、63 dB、80 dB、53 dB，听阈显著改善；1名患儿空间听觉评分从3.8升至9.7分，家长反馈声音定位能力提升。
- 06首次治疗的对侧耳听力在随访期间保持稳定，未因对侧给药出现疗效下降。
- 07研究团队为正在开展的ChiCTR2200063181临床试验中期修改方案，纳入对侧耳重复给药，表明该路径可直接落地现有试验框架。
反方 / 局限
- — 目前仅4例患儿数据，样本量极小，且随访时间最长为52周，长期安全性和疗效稳定性尚未确定。
- — 文章未讨论高滴度中和抗体是否可能被少量携带进入对侧内耳并产生远期隐患，仅说明短期免疫反应可控。
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