商业 虎嗅 · 返朴 · 5小时前 · AI 生成
上午治癌能多活一年？中国一项顶刊研究被推荐爆火后，撤稿了 一篇发表于《自然·医学》的随机3期临床试验声称，在下午3点前接受PD-1免疫治疗的晚期肺癌患者，中位总生存期比下午3点后治疗的患者长近一年（28.0个月 vs 16.8个月），引发全球轰动。然而，在不到半年内，论文因零退出率、PFS曲线异常平滑、试验方案过后引用文献、注册记录反复修改等多项疑点被正式撤稿。文章详细梳理了从发表、走红到被质疑、撤稿的全过程，并指出该事件暴露了高影响力期刊同行评审的漏洞：所有疑点在发表后几天内就被社交媒体研究者识别，但在审稿时未被发现。撤稿后，昼夜节律影响免疫治疗的理论基础仍存，但唯一的高等级前瞻性证据已失效。原文 ↗ 原文 ↗
核心观点
▍ 这篇“上午治疗能多活一年”的Nature Medicine论文因数据完整性存在严重问题而被撤稿，凸显了高影响力期刊同行评审的漏洞——所有疑点在发表后几天内就被社交媒体研究者识别，但审稿人未能发现。 ▍ 撤稿否定的是该具体试验的数据完整性，而非昼夜节律影响免疫治疗的整体理论，该领域仍缺乏高等级前瞻性证据。 01 研究结论：210名患者，下午3点前组中位PFS 11.3个月 vs 3点后组 5.7个月；中位总生存期 28.0个月 vs 16.8个月，p值均低于0.001。 02 零退出率：210名患者无一因副作用退出治疗，而同期类似试验（如康方生物Harmoni-6）停药率约4.5%。 03 PFS曲线异常平滑：作者解释因疫情导致扫描时间打散，但Nature撤稿通知指出未遵守标准RECIST评估时间规范本身就是质量问题。 04 试验注册记录多次修改：研究类型在“介入性”和“观察性”间切换，主要/次要终点以及入组标准被重写。 05 试验方案日期疑点：方案标注2022年1月，却引用了2022-2024年发表的文献。 06 中文原始方案与英文翻译版不一致，且几乎所有患者的随机分组是在治疗当天进行的，非标准前瞻性随机。 07 生物学机制存疑：PD-1抗体半衰期超20天，早几个小时注射就能让疗效翻倍，缺乏合理的科学假说。 反方 / 局限
— 即使回顾性数据显示上午治疗更好，可能源于混杂因素：更健康、经济条件更好的患者更容易拿到上午号，而住得远、经济差的患者更可能被安排下午，后者本身预后更差。 — 撤稿后，2026年欧洲肺癌大会汇集8项国际试验、超3000名患者的数据，结论是治疗时间“不太可能是疗效的关键决定因素”；ASCO年会上另一项乳腺癌研究也未发现上午治疗与生存获益的关联。 15 分钟 · 6 卡片 · 13 资料
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概念锚点 零退出率为何不可能是真的
一项肿瘤3期临床试验中，210名患者无一因副作用退出治疗，这在现实中几乎不可能。免疫检查点抑制剂会引发从皮疹到肺炎的免疫相关不良反应，严重者危及生命。作为参照，同期康方生物Harmoni-6试验（规模约2.5倍）的停药率为4.5%，按此比例LungTIME-C01本应有约9例退出。零退出率是这篇论文最早被识别的红旗，也直接触发了后续调查。
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前置背景 昼夜节律免疫学的科学根基
免疫系统确实有自己的生物钟。核心时钟基因BMAL1、CLOCK、PER、CRY调控T/B细胞分化、迁移和效应功能，白天免疫细胞活性达峰。2024年《细胞》研究证实树突状细胞节律性迁移至淋巴结，清晨时抗原呈递效率最高。这解释了为什么「治疗时间影响疗效」不是伪科学——但问题在于PD-1抗体半衰期超20天，注射后持续数周，早几个小时给药能否让疗效翻倍，目前缺乏站得住脚的生物学假说。
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论证骨架 PFS曲线平滑背后有什么问题
标准3期试验中，患者每固定周期（如42天）做一次影像评估，PFS曲线呈阶梯状逐级下降。LungTIME-C01的曲线却异常平滑——作者解释是因疫情打乱了扫描时间。但Nature撤稿通知指出，这恰恰说明未遵守标准RECIST评估时间规范，本身就是质量缺陷。关键论证链：PFS评估时间不统一→进展事件不会被批量发现→曲线平滑→评估是非标准化的→试验结果不可靠。这个逻辑链条，加上零退出和注册修改，共同构成了撤稿的充分理由。
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平行视角 撤稿后，证据天平倒向哪边
LungTIME-C01撤回后，2026年ELCC公布的i-TIMES研究汇总3000+患者数据，结论是治疗时间「不太可能是疗效的关键决定因素」。同年ASCO上A-BRAVE试验在乳腺癌中也未发现上午治疗与生存获益的关联。但5月JAMA Network Open的荟萃分析纳入29项研究，仍显示早时段治疗与更好疗效相关——尴尬的是，唯一的前瞻性RCT正是被撤的LungTIME-C01。回顾性证据的混杂因素（谁能拿到上午号可能反映社会经济地位差异）至今未被充分排除。
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未来推演 时辰治疗的前瞻性试验会怎样走
撤稿后，仍有至少3项前瞻性研究在探索治疗时间对免疫疗效的影响。关键变量不再是「上午vs下午」的简单二分法，而是转向更精细的个体化生物钟窗口（如根据患者自身褪黑素节律确定给药时间）。但悖论依然存在：要验证时辰治疗假说，必须有高等级前瞻性证据；而LungTIME-C01的崩塌让监管方和资助方对同类试验的信任度下降。观察点在于2027年是否有独立团队启动新的多中心RCT，以及是否引入客观生物标志物（如皮质醇峰）来替代时钟时间。
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延伸追问 同行评审为何没拦住漏洞
论文发表后几天内，社交媒体研究者就识别出零退出、PFS曲线异常光滑、ClinicalTrials.gov注册反复修改等红牌。但这些漏洞在Nature Medicine的同行评审中未被发现。这引发一个根本问题：当前无偿、无激励的审稿系统，面对高影响力论文的投稿量激增，是否已到极限？Biology Open试行有偿审稿（4个工作日内交报告付£220/篇）后首轮决定时间缩短85%，质量不降。但付费审稿会否引入利益冲突？大型期刊能否承受成本？这是一个没有标准答案的开放问题。
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